I quattro Survivors dispongono ciascuno di un’abilità attiva e di una passiva distinta (combattimento ravvicinato, supporto, hacking, cure). Il Mastermind, visualizzato dall’alto in stile strategico, posiziona trappole e zombi tramite un sistema di carte per impedire alla squadra di raggiungere l’uscita. I Masterminds disponibili al lancio includono Daniel Fabron, Annette Birkin, Alex Wesker e Ozwell E. Spencer, raggiunti via aggiornamento da Nicholai Ginovaef.
Il lato Survivors propone al lancio January Van Sant, Samuel Jordan, Tyrone Henry e Valerie Harmon, poi Martin Sandwich e Becca Woolett. Jill Valentine, eroina di Resident Evil 3, entra nella roster ad aprile 2020 come Survivor a tutti gli effetti, con abilità ispirate alla STARS e il look classico rimasterizzato.
La progressione sblocca cosmetici, skill card e sfondi profilo. Il gioco propone un cross-play limitato e ha visto diversi eventi stagionali prima della fine del supporto ufficiale. Resistance rimane accessibile ai possessori di Resident Evil 3 (2020) senza alcun acquisto aggiuntivo.
